研究概要
シナプス伝達は脳における情報の処理と保持の基本素子である。その異常は発達障害、外傷後ストレス障害 (PTSD)、認知症、アルツハイマー病といった記憶・学習障害だけではなく、統合失調症やうつ病の発症にも関与することが示唆されている。しかしある特定の精神疾患の発症に当たり、どの脳領域のどのシナプスで、どんな異常が起こっているかを解明する術はなかった。そこで本研究では、申請者らの海馬シナプス可塑性の分子機構、iPS細胞、分子遺伝学、動物行動実験に関する知識と技術を駆使し、シナプス可塑性(特にシナプス長期増強;LTP)の光操作および iPS 細胞の新規技術を開発する事で、分子階層から個体までのマルチスケール現象における神経回路・行動階層を制御し、精神疾患での神経回路・シナプス可塑性異常を解明する。次を Specific Aim とする。
- 光増感法による LTP 解除と PTSD 発症に至る神経回路の解明
構造可塑性に関与する分子である cofilin を光増感法で急性に不活化することにより、LTP を解除できるか検討する。これを動物個体に応用し、PTSD を始めとする精神疾患の発症に関わる細胞・シナプスの同定と、それを改善する技術の開発を行う。この目的のため、分担研究者の喜田らにより報告された、『記憶想起による一過性の「不安定化」現象』を標的に、病的記憶の消去を試みる。
- 遺伝子発現の光操作による LTP の亢進による PTSD モデルの作製
LTP を増大することが知られている CaMKIV やその下流分子である CREB を、LOV ドメインを 用いて光活性化蛋白質とし、光により特定の記憶を増強することで、PTSD モデルが創出できるかを検討する。構築したモデルを、通常では恐怖記憶を起こさない刺激と組み合わせることで、異常な恐怖記憶が形成できるかを検討する。
- iPS 細胞マウス脳内移植によるシナプス可塑性異常の実証
シナプス可塑性の異常が精神疾患の階層的原因の1つであることを証明するため、患者由来 iPS 細胞をマウス脳内に移植し神経細胞へ分化させる。これを用い、形態学特性やシナプス可塑性などの生理学 的特性を解析する。さらに、free-moving マウスで Ca2+イメージングを用い、単一細胞レベルでの活動の異常を観察していく。
- Sato M, Kawano M, Mizuta K, Islam T, Lee MG, Hayashi Y, Hippocampus-Dependent Goal Localization by Head-Fixed Mice in Virtual Reality.
eNeuro 4 (2017).
- Kim K, Lakhanpal G, Lu HE, Khan M, Suzuki A, Kato-Hayashi M, Narayanan R, Luyben TT, Matsuda T, Nagai T, Blanpied TA, Hayashi Y, Okamoto K, A temporary gating of actin remodeling during synaptic plasticity consists of the interplay between the kinase and structural functions of CaMKII.
Neuron 87 (2015) 813-26.
- Hosokawa T, Mitsushima D, Kaneko R, Hayashi Y, Stoichiometry and phosphoisotypes of hippocampal AMPA type glutamate receptor phosphorylation.
Neuron 85 (2015) 60-7.
- Bosch M, Castro J, Saneyoshi T, Matsuno H, Sur M, Hayashi Y, Structural and molecular remodeling of dendritic spine substructures during long-term potentiation.
Neuron 82 (2014) 444-59.
