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科学研究費助成事業新学術領域研究(研究領域提案型)2018~2022年度
マルチスケール精神病態の構成的理解

領域代表 林(高木)朗子 
理化学研究所 脳神経科学研究センター 多階層精神疾患研究チーム

研究成果

Achievement

研究成果


A01公募研究代表者である大阪大学・笠井淳司准教授、同じくA03公募研究代表者である東京農大・中澤敬信教授、名古屋大学・山中章弘教授らの共同研究グループは、全脳活動マッピングや特異的な活動操作によって、ストレスにより生じる不安を制御する少数の細胞集団(前障の一部)を発見しました。
Niu M, Kasai A, Tanuma M, Seiriki K, Igarashi H, Kuwaki T, Nagayasu K, Miyaji K, Ueno H, Tanabe W, Seo K, Yokoyama R, Ohkubo J, Ago Y, Hayashida M, Inoue KI, Takasa M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Kaneko S, Okuno H, Yamanaka A, Hashimoto H:
Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses.
Science Advances 8(11): eabi6375 (2022)
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi6375

<プレスリリース>
大阪大学 https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2022/20220319_1
AMED https://www.amed.go.jp/news/release_20220322.html
EurekAlert! (by AAAS) https://www.eurekalert.org/news-releases/946307



A03公募研究代表者である藤田医科大学・山下貴之教授、同じくA03公募研究代表者である名古屋大学・山中章弘教授らの共同研究グループは、X線を用いて遠隔的に脳深部の特定神経の活動を操作する新しい技術を開発しました。
Matsubara T, Yanagida T, Kawaguchi N, Nakano T, Yoshimoto J, Sezaki M, Takizawa H, Tsunoda SP, Horigane SI, Ueda S, Takemoto-Kimura S, Kandori H, Yamanaka A, Yamashita T:
Remote control of neural function by X-ray-induced scintillation.
Nature Communications 12: 4478 (2021)
https://doi.org/10.1038/s41467-021-24717-1

<プレスリリース>
藤田医科大学 https://www.fujita-hu.ac.jp/news/j93sdv000000atrs.html


A02公募研究代表者である大阪市立大学・竹内雄一特任講師、A01公募研究代表者である大阪市立大学・水関健司教授らの国際共同研究グループは、前脳基底部内側中隔核刺激による神経・精神疾患症状の修飾法を総説にまとめました。
Yuichi Takeuchi, Anett J. Nagy, Lívia Barcsai, Qun Li, Masahiro Ohsawa, Kenji Mizuseki and Antal Berényi
The medial septum as a potential target for treating brain disorders associated with oscillopathies.
Frontiers in Neural Circuits,15: 701080. doi: 10.3389/fncir.2021.701080
https://doi.org/10.3389/fncir.2021.701080


A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダー(研究当時)らは、自閉スペクトラム症でヒストンH3のメチル化に関連するSUV39H2遺伝子に機能喪失を来すアミノ酸変異を見いだしました。さらに、Suv39h2遺伝子破壊マウスは、自閉症の中核症状である「同一性への固執、習慣へのかたくななこだわり」に相当する行動を示しました。また、ヒストンH3のメチル化障害はクラスター型プロトカドヘリンβ遺伝子群の発現の乱れを生じさせたことから、脳発達期のヒストンH3のメチル化不全が、プロトカドヘリンを介した神経ネットワークの形成に影響を与え、自閉症につながるという新しいメカニズムを明らかにしました。
Balan S, Iwayama Y, Ohnishi T, Fukuda M, Shirai A, Yamada A, Weirich S, Schuhmacher MK, Vijayan DK, Endo T, Hisano Y, Kotoshiba K, Toyota T, Otowa T, Kuwabara H, Tochigi M, Watanabe A, Ohba H, Maekawa M, Toyoshima M, Sasaki T, Nakamura K, Tsujii M, Matsuzaki H, Zhang KYJ, Jeltsch A, Shinkai Y, Yoshikawa T:
A loss of function variant in SUV39H2 identified in autism spectrum disorder causes altered H3K9-trimethylation and dysregulation of protocadherin β cluster genes in the developing brain.
Molecular Psychiatry, published online July 15, 2021 doi: 10.1038/s41380-021-01199-7
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01199-7

<プレスリリース>
理化学研究所 https://www.riken.jp/press/2021/20210715_2/index.html
AMED https://www.amed.go.jp/news/release_20210715-01.html


A03公募研究代表者である筑波大学・高橋阿貴准教授、A01公募研究代表者である筑波大学・佐々木哲也助教らは、雄マウスの攻撃行動の個体差を生み出すメカニズムとして、炎症性サイトカインの1つであるインターロイキン1βが背側縫線核という脳領域に作用することで攻撃行動に影響が生ずることを明らかにしました。
Aki Takahashi, Hossein Aleyasin, Mihaela A. Stavarache, Long Li, Flurin Cathomas, Lyonna F. Parise, Hsiao-yun Lin, C. Joseph Burnett, Antonio Aubry, Meghan E. Flanigan, Anna Brancato, Caroline Menard, Madeline L. Pfau, Veronika Kana, Jun Wang, Georgia E. Hodes, Tetsuya Sasaki, Michael G. Kaplitt, Sonoko Ogawa, Bruce S. McEwen & Scott J.Russo: Neuromodulatory effect of interleukin 1β in the dorsal raphe nucleus on individual differences in aggression
Molecular Psychiatry, published online April 30, 2021
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01110-4


A01計画班熊本大学・岩本和也教授、A03計画班順天堂大学・加藤忠史教授らは、双極性障害患者前頭葉試料を用い、神経細胞核分画を行った上で網羅的なDNAメチル化解析を行いました。その結果、患者では多くの遺伝子が低メチル化状態にある一方、精神・神経機能に重要な遺伝子は高メチル化されていることを明らかにしました。DNAメチル化状態に変化のあった領域は、双極性障害との遺伝学的関連が報告されているゲノム領域に有意に集積しており、遺伝要因との関連が認められました。
Bundo M†, Ueda J†, Nakachi Y, Kasai K, Kato T*, Iwamoto K*.
Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder.
Molecular Psychiatry in press
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01079-0

<プレスリリース>
熊本大学 https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20210420
順天堂大学 https://www.juntendo.ac.jp/news/20210420-01.html


A01計画班熊本大学・岩本和也教授、A03計画班順天堂大学・加藤忠史教授らは、日本人3,000人規模でのセロトニントランスポーター多型5-HTTLPRのgenotypeを決定しました。この過程で11の新規アレルの同定に成功しました。そのうち一つは繰り返しユニットが28回続く最長のアレル、extremely long alleleであり、このアレルからの転写活性が失われていることを明らかにしました。
Ikegame T†, Hidaka Y†, Nakachi Y, Murata Y, Watanabe R,Sugawara H, Asai T, Kiyota E, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Hashimoto M, Ishikawa T, Takebayashi M, Iwata N, Kakiuchi C, Kato T, Kasai K, Bundo M*, Iwamoto K*.
Identification and functional characterization of the extremely long allele of the serotonin transporter-linked polymorphic region
Translational Psychiatry, 11:119, 2021
https://doi.org/10.1038/s41398-021-01242-9


A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーらは、細胞接着因子の1つである非定型カドヘリン遺伝子CDH23のゲノム多型が、マウスでは統合失調症のエンドフェノタイプの1つであるプレパルス抑制の制御に、ヒトでは統合失調症のリスクに関連することを明らかにしました。
Balan S, Ohnishi T, Watanabe A, Ohba H, Iwayama Y, Toyoshima M, Hara T, Hisano Y, Miyasaka Y, Toyota T, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Numata S, Ohmori T, Shimogori T, Kikkawa Y, Hayashi T, Yoshikawa T:
Role of an atypical cadherin gene, Cdh23 in prepulse inhibition, and implication of CDH23 in schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin doi:10.1093/schbul/sbab007
https://academic.oup.com/schizophreniabulletin/advance-article/doi/10.1093/schbul/sbab007/


A02計画班 理化学研究所・柚木克之チームリーダー、慶應義塾大学・曽我朋義教授らはトランスオミクス解析を初めてin vivoに応用した研究例をScience Signaling誌より発表しました。グルコースを投与した健常マウスと肥満マウスそれぞれの肝臓におけるmRNA量、代謝物質量を網羅的に計測・統合解析し、大規模代謝制御ネットワークを再構築しました。その結果、健常マウスにおける代謝制御はAKTシグナリングを経由する遺伝子発現調節および代謝物質-酵素相互作用による「速い」作用であり、一方肥満マウスの代謝制御は遺伝子発現調節による「遅い」作用であることが明らかになりました。
Kokaji T, Hatano A, Ito Y, Yugi K, Eto M, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka K, Egami R, Terakawa A, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Uda S, Kubota H, Suzuki Y, Ikeda K, Arita M, Matsumoto M, Nakayama KI, Hirayama A, Soga T, Kuroda S:
Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity
Science Signaling 13 (660), eaaz1236 (2020)
https://stke.sciencemag.org/content/13/660/eaaz1236


A02公募研究代表者である大阪市立大学・竹内雄一特任講師らの国際共同研究グループは、異常脳活動へのリアルタイム介入によりてんかん発作を制御する、新しいオンデマンド脳深部刺激法を開発しました。この技術は、精神疾患の症状制御にも応用されることが期待されます。
Takeuchi Y, Harangozó M, Pedraza L, Földi T, Kozák G, Li Q, Berényi A:
Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures
Brain 10.1093/brain/awaa450
https://doi.org/10.1093/brain/awaa450


A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーらは、統合失調症患者の中に、PPARαをコードするPPARA遺伝子に機能不全を起こす変異を同定しました。また、Ppara遺伝子破壊マウスを用いた解析から、Pparαの機能不全が統合失調症に似た表現型を引き起こすことを明らかにしました。さらに薬理学的統合失調症モデルマウスを用いた解析から、脂質代謝異常症の治療薬として臨床で使用されているPPARα活性化剤(アゴニスト)の「フェノフィブラート」が、統合失調症様症状の改善に役立つ可能性を見いだしました。
Wada Y, Maekawa M, Ohnishi T, Balan S, Matsuoka S, Iwamoto K, Iwayama Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Nozaki Y, Toyota T, Shimogori T, Itokawa M, Kobayashi T, Yoshikawa T:
Peroxisome proliferator-activated receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia
EBioMedicine 10.1016/j.ebiom.2020.103130
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396420305065

<プレスリリース>
理化学研究所 https://www.riken.jp/press/2020/20201202_2/
AMED https://www.amed.go.jp/news/release_20201202-02


A03 The group of Team Leader Thomas McHugh of RIKEN CBS, a public member of the grant, investigated the function of the circuit linking the supramammillary nucleus (SuM), a small nucleus of the posterior hypothalamus, and two regions of the hippocampus, CA2 and the DG. Combining genetic, physiological and behavioral approaches they found that both contextual and social novelty could drive SuM activity, however these responses were largely segregated, with the contextual novelty responding cells preferentially targeting the DG, while the social novelty driven cells targeted CA2. This segregation of novelty based on type has not been reported before and may be important in properly updating memory. In addition, impairments in appropriately recognizing and reacting to novelty often accompanies psychiatric conditions, suggesting the SuM may be a new biological target to examine for links to disease.

Chen S, He L, Huang AJY, Boehringer R, Robert V, Wintzer ME, Polygalov D, Weitemier AZ, Tao Y, Gu M, Middleton SJ, Namiki K, Hama H, Therreau L, Chevaleyre V, Hioki H, Miyawaki A, Piskorowski RA, McHugh TJ:
A hypothalamic novelty signal modulates hippocampal memory
Nature published online September 30, 2020
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2771-1

<プレスリリース>
理化学研究所 https://www.riken.jp/press/2020/20201001_1



A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーらは、質量分析装置を用いた統合失調症患者死後脳の脳梁(代表的な白質)の脂質定量解析により、一部の統合失調症患者の脳梁では、NFATC2という転写因子を起点とした遺伝子ネットワークとミクログリアの異常が関連した脂質組成変化が病態の形成に関与している可能性を報告しました。
Shimamoto-Mitsuyama C, Nakaya A, Esaki K, Balan S, Iwayama Y, Ohnishi T, Maekawa M, Toyota T, Dean B, Yoshikawa T:
Lipid pathology of the corpus callosum in schizophrenia and the potential role of abnormal gene regulatory networks with reduced microglial marker expression
Cerebral Cortex Published: 14 September 2020
https://doi.org/10.1093/cercor/bhaa236

<プレスリリース>
理化学研究所 https://www.riken.jp/press/2020/20200914_1/
AMED https://www.amed.go.jp/news/release_20200914-01


A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーらは、低年齢の自閉症児では定型発達児と比較して血中のFABP4濃度が低いこと、自閉症では機能的変化に繋がる稀なFABP4遺伝子の変異が存在すること、さらにFabp4遺伝子破壊マウスは自閉症類似の行動および組織学的特徴を示すことから、FABP4の機能低下が自閉症の病態形成に関与する可能性を報告しました。
Maekawa M, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto-Mitsuyama C, Hamazaki K, Balan S, Wada Y, Esaki K, Takagai S, Tsuchiya KJ, Nakamura K, Iwata Y, Nara T, Iwayama Y, Toyota T, Nozaki Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Matsuoka S, Tsujii M, Mori N, Matsuzaki H, Yoshikawa T:
A potential role of fatty acid binding protein 4 in the pathophysiology of autism spectrum disorder.
Brain Communications Published: 10 September 2020
https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa145

<プレスリリース>
理化学研究所 https://www.riken.jp/press/2020/20200911_1/index
AMED https://www.amed.go.jp/news/release_20200911-01


A02計画班 理化学研究所・柚木克之チームリーダー、慶應義塾大学・曽我朋義教授らは、インスリンで刺激した脂肪細胞のメタボローム、リン酸化プロテオームデータを統合解析して各酵素反応に対する代謝物質およびリン酸化の寄与をそれぞれ定量化する方法論 ’kinetic trans-omics’ を開発しました。解析の結果、グルコース取り込みや脂質合成、グルタミン酸合成に対する代謝酵素リン酸化およびアロステリック制御が脂肪細胞の糖代謝全体の制御に寄与していることが明らかとなりました。
Satoshi Ohno, Lake-Ee Quek, James R. Krycer, Katsuyuki Yugi, Akiyoshi Hirayama, Satsuki Ikeda, Futaba Shoji, Kumi Suzuki, Tomoyoshi Soga, David E. James, Shinya Kuroda:
Kinetic Trans-omic Analysis Reveals Key Regulatory Mechanisms for Insulin-Regulated Glucose Metabolism in Adipocytes
iScience 23, 101479
https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101479


A01計画班熊本大学・岩本和也教授、A03計画班理化学研究所・加藤忠史チームリーダーらは、統合失調症患者の血液試料では、セロトニントランスポーター遺伝子が高メチル化状態にあることを同定しました。メチル化状態は左扁桃体体積と逆相関を示すことなどを明らかにし、統合失調症の分子病態の一端を明らかにしました。
Tempei Ikegame, Miki Bundo, Naohiro Okada, Yui Murata, Shinsuke Koike, Hiroko Sugawara, Takeo Saito, Masashi Ikeda, Keiho Owada, Masaki Fukunaga, Fumio Yamashita, Daisuke Koshiyama, Tatsunobu Natsubori, Norichika Iwashiro, Tatsuro Asai, Akane Yoshikawa, Fumichika Nishimura, Yoshiya Kawamura, Jun Ishigooka, Chihiro Kakiuchi, Tsukasa Sasaki, Osamu Abe, Ryota Hashimoto, Nakao Iwata, Hidenori Yamasue, Tadafumi Kato, Kiyoto Kasai, Kazuya Iwamoto*
Promoter activity-based case-control association study on SLC6A4 highlighting hypermethylation and altered amygdala volume in male patients with schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin Published: 19 June 2020
https://doi.org/10.1093/schbul/sbaa075


A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーは、死後脳を用いてスフィンゴ脂質を質量分析装置により網羅的に解析したところ、統合失調症の脳梁(白質)で、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)という物質の含量が低下していることを見出しました。S1Pにはさまざまな生理活性があり、S1Pの作用を調節する複数の薬物が開発されていますので、今後はそれらが統合失調症の治療に有効かどうか調べることが重要となってきます。
Esaki K, Balan S, Iwayama Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Hirabayashi Y, Dean B, Yoshikawa T:
Evidence for altered metabolism of sphingosine-1-phosphate in the corpus callosum of patients with schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin Published: 29 April 2020
https://doi.org/10.1093/schbul/sbaa052

<プレスリリース>
理化学研究所
https://www.riken.jp/press/2020/20200429_1/
AMED
https://www.amed.go.jp/news/release_20200429

A02公募研究代表者である名古屋市立大学・竹内雄一研究員らの国際共同研究グループは、神経・精神疾患時に見られる周期的脳活動の異常および介入による脳活動の修飾法を、総説としてまとめました。
Yuichi Takeuchi and Antal Berényi
Oscillotherapeutics – Time-targeted interventions in epilepsy and beyond
Neurosci Res 152: 87-107 (2020).
https://doi.org/10.1016/j.neures.2020.01.002

A01計画研究分担者である新潟大学・那波宏之教授らは、福島県立医科大学との共同研究により、炎症性サイトカインEGFの新生児ラット暴露が、成長後に統合失調症患者に観察される音程ミスマッチ陰性電位低下を引き起こすことを発見しました。
Eiichi Jodo, Hiroyoshi Inaba, Itaru Narihara, Hidekazu Sotoyama, Eiko Kitayama, Hirooki Yabe, Hisaaki Namba, Satoshi Eifuku & Hiroyuki Nawa:
Neonatal exposure to an inflammatory cytokine, epidermal growth factor, results in the deficits of mismatch negativity in rats.
Scientific Reports  9, 7503 (2019).
https://doi.org/10.1002/npr2.12090

A01計画研究分担者である新潟大学・那波宏之教授と稲葉洋芳特任助教らは、福島県立医科大学との共同研究により、統合失調症のラットモデルを評価するための音長ミスマッチ陰性電位の最適化法を確立しました。
Hiroyoshi Inaba, Hisaaki Namba, Hidekazu Sotoyama, Itaru Narihara, Eiichi Jodo, Hirooki Yabe, Satoshi Eifuku, Hiroyuki Nawa:
Sound frequency dependence of duration mismatch negativity recorded from awake rats.
Neuropsychopharmacology Reports (2019) on line publication.
https://doi.org/10.1103/PhysRevE.100.032110

A01計画研究分担者である新潟大学・那波宏之教授らは、難治性統合失調症の治療に用いられるクロザピンが、上皮成長因子EGFの受容体ファミリー分子ErbBキナーゼを阻害することを発見しました。
Yutaro Kobayashi, Yuriko Iwakura, Hidekazu Sotoyama, Eiko Kitayama, Nobuyuki Takei, Toshiyuki Someya, Hiroyuki Nawa:
Clozapine-dependent inhibition of EGF/neuregulin receptor (ErbB) kinases
Translational Psychiatry 9, 181 (2019).
https://doi.org/10.1038/s41398-019-0519-1

A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーは、熊本大学・岩本和也教授、理化学研究所・加藤忠史チームリーダー、千葉大学・橋本謙二教授らとの共同研究で、硫化水素の産生亢進が一部の統合失調症の病理病態に関係していることを報告しました。この結果は、新しい薬をデザインする際に役立つことが期待されます。
Ide M, Ohnishi T, Toyoshima M, Balan S, Maekawa M, Shimamoto-Mitsuyama C, Iwayama Y, Ohba H, Watanabe A, Ishii T, Shibuya N, Kimura Y, Hisano Y, Murata Y, Hara T, Morikawa M, Hashimoto K, Nozaki Y, Toyota T, Wada Y, Tanaka Y, Kato T, Nishi A, Fujisawa S, Okano H, Itokawa M, Hirokawa N, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Iwamoto K, Meno K, Katagiri T, Brian Dean B, Uchida K, Kimura H, Yoshikawa T:
Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. EMBO Molecular Medicine e10695 (2019).
https://doi.org/10.15252/emmm.201910695

<プレスリリース>
理化学研究所
https://www.riken.jp/press/2019/20191028_1
AMED
https://www.amed.go.jp/news/release_20191028-02
山口東京理科大
http://www.socu.ac.jp/news/2019/10/post-449
A02計画研究代表者である理化学研究所・豊泉太郎チームリーダーとロベルト レガスピ研究員は、人の「主体感」の強さや主体感に応じた時間知覚の違いを「最適な感覚情報の統合」によって説明する理論を提案しました。
Legaspi R, Toyoizumi T,
A Bayesian psychophysics model of sense of agency Nature Communications10:4250 (2019)
https://doi.org/10.1038/s41467-019-12170-0

<プレスリリース>
理化学研究所
http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190918_1
A02計画研究代表者である理化学研究所・豊泉太郎チームリーダーとルーカス クスミレス研究員は、ランダムな探索をロバストに行うためのリセット手法を提案し、その数理的性質を解析しました。
Kuśmierz Ł, Toyoizumi T:Robust random search with scale-free stochastic resetting
Physical Review E100, 032110 (2019)
https://doi.org/10.1103/PhysRevE.100.032110

A02計画研究代表者である理化学研究所・豊泉太郎チームリーダーと東京大学・河西春郎教授らは、自閉症モデルで観測されるシナプス揺らぎが神経回路の学習に与える影響を数理モデルを用いて解析しました。
Humble J, Hiratsuka K, Kasai H, Toyoizumi T: Intrinsic Spine Dynamics Are Critical for Recurrent Network Learning in Models With and Without Autism Spectrum Disorder
Frontiers in Computational Neuroscience 13:38 (2019)
https://doi.org/10.3389/fncom.2019.00038

A02計画研究代表者である理化学研究所・豊泉太郎チームリーダーと磯村拓哉研究員は、多次元の入力をもとに複数の状況下でブラインド情報源分離が可能であることを示し、新しい次元圧縮方法として提案しました。
Isomura T, Toyoizumi T: Multi-context blind source separation by error-gated Hebbian rule
Scientific Reports 9:7127 (2019)
https://doi.org/10.1038/s41598-019-43423-z

A02計画研究代表者である理化学研究所・豊泉太郎チームリーダーとロベルト レガスピ研究員らは、主体感のモデルを取り扱ったAI研究を総説としてまとめました。
Legaspi R, He Z,Toyoizumi T: Synthetic Agency: Sense of Agency in Artificial Intelligence
Current Opinion in Behavioral Sciences 29:84-90 (2019)
https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.04.004

A02計画研究代表者である理化学研究所・豊泉太郎チームリーダーとベロイト大学・エリン モンロー クルル助教とストラスクライド大学・坂田秀三上級講師は、聴覚野の細胞外多電極データを独立信号源に分解することによって、大脳皮質5層付近に位置する信号源と、より深部に位置しシータ波振動する信号源を発見しました。
Munro Krull E, Sakata S and Toyoizumi T: Theta oscillations alternate with high amplitude neocortical population within synchronized states
Frontiers in Neuroscience13:316 (2019)
https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00316

A01計画研究代表者である神戸大学・古屋敷智之教授らは、キリンホールディングス株式会社の阿野泰久研究員らとの共同研究により、乳清タンパク質酵素分解物に含まれるトリプトファンとチロシンからなるジペプチドが海馬のドパミン系を介して認知機能を改善することを発見しました。
Yasuhisa Ano, Tatsuhiro Ayabe, Rena Ohya, Keiji Kondo, Shiho Kitaoka,Tomoyuki Furuyashiki
Tryptophan-tyrosine dipeptide improves memory modulating the dopamine system.
Nutrients 11, 348 (2019).
https://doi.org/10.3390/nu11020348

A01計画研究代表者である神戸大学・古屋敷智之教授らは、社会挫折ストレスが脳を包む被膜である軟膜の細胞内シグナル伝達を活性化することを発見しました。
Satoshi Okamura, Hirotaka Nagai, Chisato Numa, Midori Nagai, Ryota Shinohara, Tomoyuki Furuyashiki
Social defeat stress induces phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase in the leptomeninges in mice.
Neuropsychopharmacol Rep 39, 134-139 (2019).
https://doi.org/10.1002/npr2.12051

A01計画研究代表者である神戸大学・古屋敷智之教授らは、キリンホールディングス株式会社の阿野泰久研究員らとの共同研究により、乳清タンパク質酵素分解物に含まれるトリプトファンとチロシンからなるジペプチドが海馬のドパミン系を介して認知機能を改善することを発見しました。
Yasuhisa Ano, Tatsuhiro Ayabe, Rena Ohya, Keiji Kondo, Shiho Kitaoka,Tomoyuki Furuyashiki
Tryptophan-tyrosine dipeptide improves memory modulating the dopamine system.
Nutrients 11, 348 (2019).
https://doi.org/10.3390/nu11020348

A01計画研究代表者である神戸大学・古屋敷智之教授らは、キリンホールディングス株式会社の阿野泰久研究員らとの共同研究により、ホップ由来ビール苦味成分であるイソ-α酸が迷走神経を介して海馬のドパミン系を活性化し、認知機能を増強することを発見しました。
Yasuhisa Ano, Ayaka Hoshi, Tatsuhiro Ayabe, Rena Ohya, Shinichi Uchida, Koji Yamada, Keiji Kondo, Shiho Kitaoka, Tomoyuki Furuyashiki
Iso-α-acids, the bitter components of beer, improve hippocampus-dependent memory through vagus nerve activation. FASEB J 33, 4987-4995 (2019).
https://doi.org/10.1096/fj.201801868RR

A01計画研究分担者である東京農業大学・喜田聡はPTSD治療への恐怖記憶制御機構の応用に関するレビューを発表し、PTSD治療に対する海馬神経新生エンハンサーによる記憶忘却の有用性を提案しました。
Satoshi Kida Reconsolidation/Destabilization, Extinction and Forgetting of Fear Memory as Therapeutic Targets for PTSD. Psychopharmacology (Berl). 2019 Jan;236(1):49-57. doi: 10.1007/s00213-018-5086-2. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00213-018-5086-2

A01計画研究分担者である東京大学・喜田聡は、神戸大学・古屋敷智之(A01計画研究代表)らとの共同研究で、社会的敗北ストレス課題を用いて、既存の治療薬メマンチン投与によりPTSDの原因であるトラウマ記憶を人為的に忘却させると、PTSD症状までもが改善されることを明らかにしました。今後の臨床応用が期待されます。令和元年8月2日朝日新聞に「薬でトラウマ消えた?マウスで確認、PTSD治療に光」と取り上げられました。
Rie Ishikawa, Chiaki Uchida, Shiho Kitaoka, Tomoyuki Furuyashiki, Satoshi Kida
Improvement of PTSD-like behavior by the forgetting effect of hippocampal neurogenesis enhancer memantine in a social defeat stress paradigm Molecular Brain 2019, 12:68
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00213-018-5086-2

<プレスリリース>
東京大学
https://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/20190802-1

A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーは、群馬大学・林(高木)朗子教授らとの共同研究で、ベタインという天然代謝産物が統合失調症の薬理学的モデルに有効であること、統合失調症の死後脳ではベタインが低下している一群があること、およびベタインの作用機序としては抗酸化ストレス作用が関係していること、などを報告しました。さらに、ベタインの有効性を予測するバイオマーカーとしてゲノム多型を見出しました。これらの結果から、ベタインの臨床試験が待たれます。
Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, Maekawa M, Ohba H, Watanabe A, Iwayama Y, Fujita Y, Tan Y, Hisano Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Nozaki Y, Esaki K, Nagaoka A, Matsumoto J, Hino M, Mataga N, Hayashi-Takagi A, Kenji Hashimoto K, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Takeo Yoshikawa: Investigation of betaine as a novel psychotherapeutic for schizophrenia. EBioMedicine 45: 432-446, 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.062
July 2019の表紙に採用されています。https://www.ebiomedicine.com/current

<プレスリリース>
理化学研究所
http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190627_1

A01公募研究代表者である京都大学大学院医学研究科・下野昌宣准教授、伊出沙耶同研究員らの研究グループは、3Dスキャン技術を解剖生理学に応用し、細胞分布のスケールに迫る精度で、脳全体のスキャン画像を重ね合わせられる事を実証しました。
Ide, S., Kajiwara, M., Imai, H., Shimono, M. 3D Scanning Technology Bridging Microcircuits and Macroscale Brain Images in 3D Novel Embedding Overlapping Protocol. J. Vis. Exp. (147), e58911, doi:10.3791/58911 (2019).
https://www.jove.com/video/58911/3d-scanning-technology-bridging-microcircuits-macroscale-brain-images

<プレスリリース>
京都大学
http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2019/190513_2

計画班A03研究代表者、京都大学大学院医学研究科 林 康紀 教授、実吉 岳郎 同准教授らの国際共同研究グループは、学習・記憶の細胞基盤である長期増強現象(LTP)を解析し新しい分子記憶の原理を発見しました。
Takeo Saneyoshi, Hitomi Matsuno, Akio Suzuki, Hideji Murakoshi, Nathan G. Hedrick, Emily Agnello, Rory O’Connell, Margaret M. Stratton, Ryohei Yasuda and Yasunori Hayashi : Reciprocal activation within a kinase-effector complex underlying persistence of structural LTP Neuron DOI: 10.1016/j.neuron.2019.04.012

<プレスリリース>
京都大学
http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2019/190509_1
PDFはこちら
A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダーは、理化学研究所・田中元雅チームリーダーとの共同研究で、細胞内のタンパク質分解に関わる「オートファジー機能」の欠損によるタンパク質恒常性の低下が、細胞表面におけるGABAA受容体量の減少を介して自閉症様の行動を誘導することを見出しました。オートファジーとは、細胞が自らの細胞内成分を分解する主要なメカニズムです。オートファジー機能の制御に重要な遺伝子の変異が自閉症患者の一群に見られることから、オートファジーと自閉症の関連のメカニズムの一端が明らかになりました。
Hui KK, Takashima N, Watanabe A, Chater TE, Matsukawa H, Nekooki-Machida Y,Nilsson P, Endo R, Goda Y, Saido TC, Yoshikawa T, Tanaka M: GABARAPsdysfunction by autophagy deficiency in adolescent brain impairs GABA A receptortrafficking and social behavior. Sci Adv. 2019 Apr 10;5(4):eaau8237. doi:10.1126/sciadv.aau8237.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6457945/pdf/aau8237.pdf

<プレスリリース>
理化学研究所
http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190411_1
A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダー、豊島学研究員は、千葉大学社会精神保健教育研究センターの橋本謙二教授、米国University of California, DavisのHammock教授との共同研究で、自閉症スペクトラム障害や統合失調症などの神経発達障害の病因に、多価不飽和脂肪酸の代謝に関わる可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH: soluble epoxide hydrolase)の異常が関与していることを明らかにしました。統合失調症患者のiPS細胞から分化した神経細胞におけるsEHの遺伝子の高発現や、神経発達障害の脳(前頭皮質)でのsEHの高発現から、抗炎症作用を有するエポキシ不飽和脂肪酸の低下が疾患発症に繋がっている可能性が考えられます。今回の研究成果は、脳の炎症反応を標的にした、神経発達障害の新しい予防薬・治療薬の開発に役立つものと期待されます。
Ma M, Rena Q, Jun Yang J, Zhang K, Xiong Z, Ishima T, Toyoshima T, Iwayama Y, Hisano Y, Yoshikawa T, Hammock BD, Hashimoto K: Key role of soluble epoxide hydrolase in the neurodevelopmental disorders of offspring after maternal immune activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, in press. doi: 10.1073/pnas.1819234116 www.pnas.org/content/pnas/early/2019/03/18/1819234116.full.pdf

<プレスリリース>
理化学研究所
http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190320_1

千葉大学
http://www.chiba-u.ac.jp/general/publicity/press/files/2019/310319Y2.pdf

UC Davis News
https://ucanr.edu/blogs/blogcore/postdetail.cfm?postnum=29702


A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダー、島本(光山)知英基礎科学特別研究員は、従来のノックアウトマウス作成法では、ES細胞由来のゲノム断片が交配を重ねても取り除けず、結果の解釈が難しく なることをFabp7遺伝子の例で実証しました。したがって、これまでのES細胞由来のノックアウトマウスを用いた結果の一部は、解釈に慎重を要する場合があると思われます。
Shimamoto-Mitsuyama C, Tetsuo Ohnishi T, Shabeesh Balan S, Ohba H, Watanabe A, Maekawa M, Hisano Y, Owada Y. Yoshikawa T: Elucidation of the role of fatty acid-binding protein 7 in controlling schizophrenia-relevant phenotypes using newly established knockout mice. Schizophrenia Research, in press.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996419300520?via%3Dihub
A02計画研究代表者である理化学研究所・柚木克之上級研究員は、東京大学・黒田真也教授との共同研究によりリン酸化プロテオームをリン酸化する側(キナーゼ層)とリン酸化される側(細胞機能層)の2つに分け、両者の間のリン酸化ネットワークを再構築する技術を開発しました。
Kentaro Kawata Katsuyuki Yugi (co-1st auth) Atsushi Hatano Toshiya Kokaji Yoko Tomizawa Masashi Fujii Shinsuke Uda Hiroyuki Kubota Masaki Matsumoto Keiichi I. Nakayama Shinya Kuroda, Reconstruction of global regulatory network from signaling to cellular functions using phosphoproteomic data.
Genes to Cells, Epub ahead of print. DOI:https://doi.org/10.1111/gtc.12655
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A03計画研究分担者である理化学研究所・吉川武男チームリーダー、江崎加代子基礎科学特別研究員は、イスラエル工科大学のWolosker教授との共同研究で、アミノ酸交換体であるASC1、ASC2のうちASC1がアストロサイトにおけるD-セリンの流入、L-セリンの排出・ニューロンへの供給の役割を果たしていることを見出しました。D-セリンは、NMDA型受容体の内在性の共アゴニストで、統合失調症病理との関連で興味を持たれていますが、ASC1-KOマウスは、今後統合失調症のメカニズムや代謝に着目した治療方策を考える際、有用と思われます。
Kaplan E, Zubedat S, Rechnitz O, Sason H, Radzishevsky I, Sajrawi C, Bodner O, Konno K, Esaki K, Derdikman D, Yoshikawa T, Watanabe M, Billard J-M, Avital A, Wolosker H: The ASCT1 (Slc1a4) Transporter is a Physiologic Regulator of Brain D-Serine and Neurodevelopment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115: 9628-9633, 2018. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1722677115
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A02計画研究代表者である理化学研究所・柚木克之上級研究員、東京大学・黒田真也教授、川田健太郎大学院生、幡野敦特任助教らの共同研究グループは、リン酸化プロテオーム、トランスクリプトーム、メタボロームデータを統合して大規模代謝制御ネットワーク (トランスオミクスネットワーク)を再構築する技術を開発しました。当該技術を応用することにより、インスリンの濃度に依存してトランスオミクスネットワークが選択的に応答することを明らかにしました。
Kentaro Kawata, Atsushi Hatano, Katsuyuki Yugi (co-1st auth), Hiroyuki Kubota, Takanori Sano, Masashi Fujii, Yoko Tomizawa, Toshiya Kokaji, Kaori Y. Tanaka, Shinsuke Uda, Yutaka Suzuki, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Kaori Saitoh, Keiko Kato, Ayano Ueno, Maki Ohishi, Akiyoshi Hirayama, Tomoyoshi Soga, Shinya Kuroda Trans-omic Analysis Reveals Selective Responses to Induced and Basal Insulin across Signaling, Transcriptional, and Metabolic Networks iScience Vol.7 pp.212-229. DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2018.07.022

<プレスリリース>
理化学研究所
http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180911_1

東京大学
https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/2018/6031/

科学技術振興機構
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20180911